重症肌无力（MG）源于希腊语“myasthenia”，意为肌肉无力。该病分为先天性和后天性两种。获得性肌无力一般被称为MG，而先天性肌无力则被称为先天性肌无力综合征（CMS）。
MG的治疗具有挑战性，需要采取因地制宜的方法，并随着时间的推移仔细调整药物。治疗调整和主人教育是取得成功的关键。
01 正常生理学正常生理学
在将MG视为一种疾病之前，了解正常神经肌肉接头（NMJ）的解剖和生理学（图1）有助于理解MG的病理生理学。
图1. NMJ由突触前膜、突触间隙和突触后膜组成。动作电位触发钙离子流入，导致囊泡融合，由SNARE复合物（如突触结合蛋白、突触体相关蛋白25 [SNAP 25]）和突触诱导素2介导，将乙酰胆碱（ACh）释放到突触间隙中。乙酰辅酶A参与ACh的合成，而囊泡乙酰胆碱转运体（VAChT）则促进ACh进入突触囊泡，以便在神经传递过程中释放到突触间隙。ACh与突触后膜上的烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）结合，启动肌肉收缩。nAChR在肌肉特异性激酶（MuSK）和激动素（Agrin）等蛋白质的促进下集群，确保了神经传递的效率。乙酰胆碱酯酶降解ACh，而胆碱则由突触前胆碱转运体（ChT）和胆碱乙酰转移酶（ChAT）循环利用。
大多数CMS都是由于突触后蛋白的遗传缺陷造成的，其中以烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）亚基最为常见。突触前CMS的发生率要低得多，其原因是参与乙酰胆碱（ACh）合成、包装成突触小泡、小泡对接和从突触前神经末梢释放的蛋白质存在缺陷（图1）。
此外，编码突触裂隙蛋白或参与神经肌肉突触发育和维持的基因发生突变也会导致突触前NMJ功能障碍。在动物患者中，有四种基因突变与CMS相关，见表1。
表1. 猫狗先天性肌无力综合征的分类。
03 为什么MG会导致疲劳？
MG的特征是疲劳，最初的肌肉力量很强，但持续活动时会出现虚弱。这种疲劳与Ach释放和受体相互作用有关。释放时，Ach会与nAChR结合，导致小幅去极化，称为终板电位（EPP）。如果这种去极化超过特定阈值，就会触发动作电位。
最初，反复的神经刺激会释放大量的ACh。然而，随着时间的推移，神经末梢中的ACh会逐渐减少，导致EPP下降，这种现象被称为突触前耗竭。正常情况下，充足的ACh和受体可确保达到动作电位阈值。在MG中，功能减退的nAChR会产生较小的EPP。虽然最初能达到阈值，但持续刺激最终会失效，因此患者最初可能会行走，但持续活动后会减弱。
04 获得性肌无力的病理生理学
虽然MG的基本缺陷是突触后膜上可用的nAChR数量减少，但也会出现其他异常。这些异常包括突触后褶皱变平，nAChR在突触后膜上分散。这些变化导致神经肌肉传递效率降低。因此，虽然ACh可以正常释放，但它可能会产生小的EPP，无法触发肌肉动作电位。许多NMJ的传递失败会导致肌肉收缩减弱。
1. 自身抗体
在MG中，自身抗体经常以NMJ上的nAChR为靶点。不过，在人类和动物患者中也发现了其他抗原。
MG中的大多数抗体都与AChR上α亚基的一个特定区域结合，该区域被称为主免疫原区域（MIR）。MIR毗邻α亚基上的nAChR结合位点，但与之分离。这些抗体通过三种主要机制损害NMJ传导：
· 它们能激活补体介导的对AChR附近突触后膜的破坏，导致突触后皱褶变平，从而降低神经肌肉传递的效率。
· 它们会促进nAChR的内吞，减少突触后膜上可用的功能性nAChR的数量。
· 它们可以直接与nAChR结合，干扰这些受体的功能。
因此，骨骼肌中突触后膜功能性nAChR数量减少，导致肌肉无力。
05 并发疾病
据报道，犬在患有肌无力的同时还患有多种不同的并发疾病。猫的情况较为简单，在没有胸腺瘤的猫中，多发性肌炎是唯一的并发疾病。这些并发疾病会对治疗、结果或两者都产生影响，并可能使预后和管理与其他MG患者大相径庭。
最常见的并发疾病是头纵隔肿块，几乎总是被诊断为胸腺瘤。患有MG的狗中胸腺瘤发生率为3.4-11%，猫为25.6-52%。在狗中，报告的其他并发疾病包括：
· 甲状腺机能减退
· 不明原因的脑脊髓膜炎
· 非上皮细胞性皮肤淋巴瘤
· 胆管细胞癌
· 肛门腺癌
· 骨肉瘤
· 口腔肉瘤
· 咀嚼肌肌炎
· 自主神经功能障碍
06 分类
表1和表2分别概述了CMS和获得性MG的分类。
表2. 犬猫获得性重症肌无力的分类。
07 临床表现
MG的特征是活动后全身肌肉无力，通常在休息后好转。该病也可能表现为局灶性肌无力，主要影响犬的面部和颈部肌肉。临床症状包括：
· 反胃
· 早期运动疲劳
· 肌肉无力，休息后缓解
· 后肢无力或僵硬
· 声音改变
· 吞咽困难
· 眼睑无法闭合
大约84%患有MG的狗也会患上巨食道，MG会大大增加其发病率。近一半患有巨食道的狗被诊断出患有MG。这种临床症状在猫中要少得多，发病率不到2%。及早发现这些症状对及时诊断和治疗至关重要，可确保获得更成功的治疗结果。
08 神经系统检查
回缩反射和姿势反应通常正常，尤其是在休息期间，而且在疾病的早期阶段并不常见到明显的肌肉萎缩。颅神经可能会受到影响，但通常仅限于面部表情肌和食道肌。在严重病例中，狗可能会表现为卧地不起。
在猫的神经系统检查中，静止时可能表现正常，也可能表现为全身无力。在步态检查中，运动引起的虚弱是一个特征性发现，但由于猫的静坐特性，这种虚弱可能并不明显。
精疲力竭时，许多猫会侧卧或后仰，头枕在爪子或其他支撑物上。根据神经肌肉无力的严重程度，折脚反应从完整到缺失不等。腱反射通常正常，但严重病例的回缩反射可能会减弱。常见的检查结果还包括睑反射和威胁反射减弱或消失。
09 诊断
传统的MG诊断方法是使用“腾喜龙试验”，即注射短效乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）。该试验对诊断和评估治疗是否充分非常有效。然而，由于该试验与人的心肺功能骤停有关，而且有了更安全的替代品，目前已不再使用腾喜龙试验。
诊断的依据是临床症状和nAChR抗体检测阳性。然而，如前所述，血清阴性病例也可能发生，因此阴性结果并不能排除MG。在抗体阴性病例中，诊断主要依靠临床症状和对治疗的反应。胸片检查对于识别巨食道和排除胸腺瘤至关重要。
一些临床医生已经探索使用长效AChEI作为MG的诊断工具。在一项研究中，16只确诊为MG的狗中有13只的反应呈强阳性，而其余3只对新斯的明没有临床改善。值得注意的是，两只患有多发性肌炎的狗也表现出了强烈的阳性反应，这说明在使用这种诊断方法时有可能出现假阳性反应。
重复神经刺激显示出递减反应，支持MG的诊断。不过，这种方法需要麻醉，存在一定风险，而且可能产生假阳性和假阴性，例如在患有多发性神经病的猫中。虽然肌肉和神经疾病也会表现出递减反应，但这些疾病通常会在肌电图或神经传导检查中出现异常，而这并不是肌无力的特征。因此，重复神经刺激虽然具有辅助作用，但并不能作为明确的诊断工具。
10 血清自身抗体阴性MG的机制
血清阴性现象是由多种因素造成的，使准确识别和治疗患病动物变得更加复杂。
首先，先前的免疫抑制药物可使抗体滴度降低到检测阈值以下，从而导致血清阴性，造成假阴性。因此，在评估血清阴性病例时，回顾治疗史非常重要。
其次，导致MG的抗体可能并非针对nAChR上的MIR。例如，肌肉特异性激酶（MuSK）肌无力具有独特的临床特征，如果不专门检测MuSK抗体，可能会被忽视。
第三，诊断中常用的AChR抗体放射免疫分析法（RIA）的灵敏度会影响结果。有几个技术因素会导致狗的RIA结果出现假阴性：
· 抗原表位受损：在提取过程中，AChR上的抗原表位可能会受损，导致自身抗体无法识别。
· 结合的自身抗体：许多自身抗体可能会与骨骼肌结合，从而降低可检测到的循环AChR自身抗体浓度，但如果疾病活动仍在持续，这种情况不太可能发生。
· 竞争性结合：自身抗体可能与检测中的放射性标记抗体结合到同一位点，从而排除阳性结果。
· 处理方法：提取AChR时处理不当会破坏抗原决定簇，影响抗体检测。
我们开发了一种基于细胞的检测方法，它能聚集AChR以更好地检测抗体。这种高灵敏度的聚合AChR抗体检测能在至少50%血清阴性的人类病例中鉴定出抗体。然而，在狗身上，这种检测方法并没有显示出类似的功效，因为有些狗在标准RIA检测中呈阳性，但在这种增强型检测中呈阴性，这表明交叉反应存在物种特异性差异（个人观察）。
了解血清阴性MG的基本机制至关重要。人类研究显示，约85%的MG患者有AChR抗体，6%有MuSK抗体，约5%有低密度脂蛋白受体相关蛋白4抗体。
犬血清阴性MG反映了自身免疫病理的复杂性和诊断上的挑战。认识到现有检测方法的局限性并探索替代检测方法将提高诊断准确性和治疗效果。
11 治疗
狗和猫的MG治疗与人类使用的方案相似，AChEI是主要的治疗方法，免疫抑制药物是次要的选择。研究表明，与免疫抑制剂相比，单独使用AChEI的狗的结果更好，尽管这些研究有许多混杂因素。
抗胆碱酯酶药物的选择包括口服和静脉注射制剂。我们更喜欢口服药物，因为从静脉注射过渡到口服给药很困难。从口服药物（溴吡斯的明）开始，一旦达到正确的剂量，可以更容易地稳定和出院。英国小动物兽医协会的处方集建议剂量为0.5-3 mg/kg，每天两到三次。
避免剂量不足和过量至关重要，因为这可能会导致类似的症状，如呕吐、虚弱、运动不耐受和流涎。为了缓解这种情况，一般从低剂量开始，监测患者6小时，慢慢增加剂量，直到看到改善。目标是为每位患者找到有效剂量和间隔，这可能会有很大差异。
一旦确定了有效剂量和间隔，重要的是要教育主人监测运动耐受性，并识别剂量不足或过量的迹象。随着疾病的进展，初始有效剂量通常需要调整，然后随着时间的推移趋于稳定。
对于免疫抑制药物，通常使用泼尼松龙，但我们通常在使用AChEI（如溴吡斯的明）时避免使用免疫抑制药物，因为很难确定哪种药物会导致好的疗效。如果溴吡斯的明证明无效或单独使用不足，可以考虑使用泼尼松龙和其他免疫抑制剂，但根据我们的经验，这极其少见。
猫的临床表现多种多样。许多猫的临床症状较轻，由于活动水平较低，它们经常在没有干预的情况下表现出自发的改善。对于临床症状更严重的猫，皮质类固醇特别有利。猫对AChEI更敏感，它们较小的体型使准确给药变得复杂。这意味着对待患有MG的猫和狗的方式不同。
12 预后
狗和猫的MG预后各不相同。没有胸腺瘤或巨食道的狗往往有更好的结果，但很大一部分仍然死于吸入性肺炎或被安乐死，死亡率在30-60%之间。猫的死亡率约为65%，通常是由于严重的急性疾病，而不是吸入性肺炎，这可能与胸腺瘤的存在有关。
最近一项针对94只肌无力犬的研究，随访期为3-3861天（中位数269天），报告了11.6个月的免疫缓解。然而，这项研究排除了37只因安乐死或治疗前后失访但抗体滴度阳性的犬，从而阻止了对这些犬的结果评估。
该研究还结合了局灶性MG、全身性MG和全身性MG合并巨食道的结果。先前的研究表明，4.1个月时临床缓解，6.4个月时免疫缓解。尽管有这些发现，但MG的预后仍然应谨慎，结果存在显著差异。
13 总结
阅读本文后，希望兽医能够掌握准确诊断和管理MG和CMS的知识，改善患者的长期预后。免疫抑制疗法和抗胆碱酯酶治疗通常用于治疗这些疾病，但值得再次强调治疗的复杂性以及随着时间的推移进行量身定制的药物调整的必要性。为此，主人教育是取得成功的关键。
参考文献：Lowrie, M. (2025), Managing myasthenia gravis in dogs and cats. In Practice, 47: 116-122.