| 病例1 | |
 | 品种：拉布拉多犬 |
| 年龄：5岁 | |
| 性别：雄 | |
| 是否绝育：是 | |
| 诊断：鱼鳞病 | |
01 主诉及病史
由于过敏性皮炎和继发性深部皮肤病引起慢性趾间疖病。
根据医疗记录，多年来一直存在瘙痒和足皮炎的临床症状。
02 检查
除足部病变外，观察到全身性脱屑，在背侧胸部和腰部区域以及尾巴基部有明显的大片鳞屑（下图）。主人说这些鳞屑在几年前就已经存在了。
↑（a）沿背部广泛分布的大片白色鳞屑，（b）背部白色鳞屑的近距离图像，以及（c）背部腰椎/尾部基部区域。
爪上渗出性红斑病变的细胞学结果显示脓性肉芽肿性炎症、球菌和杆状细菌，而有鳞屑的背侧区域的皮肤细胞学结果无明显异常。
开具了糖皮质激素和抗生素的逐渐减量疗程，以解决足部的疑似过敏性皮炎和继发性脓皮病。
在2个月后的复查中，瘙痒有所改善，细菌感染已消退。环孢素维持长期治疗。然而，全身性脱屑持续存在，已涉及双侧面部。
在4个月后的复查中，腹部和侧胸鳞屑区域的细胞学发现无明显异常。由于临床怀疑鱼鳞病，进行了组织活检。
组织病理学检查显示，角质层（SC）因层状角质塑形过度角化而扩张，角蛋白层之间有小裂缝（下图）。表皮厚度正常，无炎症。临床症状和组织病理学结果诊断为非表皮松解型鱼鳞病。
↑（a）板层角质过度角化。注意角蛋白层之间的小裂缝。（b）正常皮肤的组织学结果：角质层厚度正常，角质形成正常。
| 病例2 | |
 | 品种：拉布拉多犬 |
| 年龄：7岁 | |
| 性别：雄 | |
| 是否绝育：是 | |
| 诊断：鱼鳞病 | |
03 主诉及病史
皮肤出现了细小的鳞屑，背部和尾巴底部最明显。
是病例1的同窝犬，在病例1确诊鱼鳞病2年后就诊。还患有季节性足底瘙痒，但未治疗。主人称，轻度全身性脱屑已经存在数年。背侧胸椎和腰椎区域的细胞学检查无明显异常。
04 基因检测
对病例1的全基因组进行测序并与1469个对照基因组进行比较。初步分析揭示了40个杂合和非纯合的蛋白变异。但这些变异都没有发生在鱼鳞病候选基因中。随后检查了这些候选基因的全基因组测序数据，揭示了PNPLA1基因中6099 bp的纯合重复（下图）。
↑（a）PNPLA1基因的基因组示意图。野生型基因有10个外显子。6099 bp的基因组重复包含外显子7-9，并产生一个新的终止密码子。（b）重复区域的序列读取覆盖率增加了两倍。在重复序列的连接处具有意外读取方向的读取对，以红色突出显示。12号染色体上的位置显示在底部。
进行了PCR扩增，并验证了上述两只拉布拉多猎犬中存在重复的等位基因。病例2以杂合状态携带该重复序列。
额外对531只拉布拉多寻回犬进行了基因筛查，发现了92.47%（n=491）为纯合野生型，6.78%（n=36）为杂合携带者，0.75%（n=4）为纯合携带者。该样本集中PNPLA1重复的等位基因频率为4.14%。
05 讨论
鱼鳞病（ichthyosis）一词描述了一组影响人类和动物的遗传性角化症。鱼鳞病与皮肤屏障功能障碍有关，临床特征是皮肤干燥有鳞，这是一种修复受损屏障的适应性反应。
皮肤屏障由以下主要成分形成：角蛋白和聚丝蛋白及其降解产物；角质化细胞包膜；角质细胞脂质包膜；细胞间脂质层。角质细胞脂质包膜将角质化细胞包膜连接到细胞间脂质层，主要由长链酰基神经酰胺组成。酰基神经酰胺是皮肤屏障形成所必需的脂质，参与酰基神经酰胺产生的酰基转移酶等酶功能的改变可能在鱼鳞病发病机制中发挥作用。
根据组织学发现，鱼鳞病可分为表皮松解型和非表皮松解型。表皮松解型鱼鳞病完全是由编码角蛋白的基因缺陷引起的。非表皮松解型鱼鳞病在几个犬种中具有临床特征，可能是由不同基因的遗传变异引起的。
迄今为止，已经在患有鱼鳞病的狗中描述了与脂质代谢相关的3个基因的致病变异。它们包括金毛寻回犬PNPLA1中的插入缺失变体，金毛寻回犬ABHD5中的移码缺失变体和吉娃娃SDR9C7中的错义变体。根据组织学特征，拉布拉多寻回犬中有非表皮松解型鱼鳞病的报道，但尚未进行进一步的基因测试。
PNPLA1变异引起常染色体隐性遗传性鱼鳞病的作用最初在金毛寻回犬中发现，随后仅在人类患者中发现。PNPLA1编码一种蛋白质，在表皮脂质屏障的形成中起着重要作用。
PNPLA1蛋白是一种转酰酶，催化酰基神经酰胺生产途径的最后一步，该步骤涉及将亚油酸从甘油三酯转移到N-(ω-羟基-超长链脂肪酰基)-鞘氨醇碱。酰基神经酰胺参与角质化细胞包膜中脂质薄片的组织和功能以及角质细胞脂质包膜的形成，因此对于提供皮肤的屏障功能至关重要。
患有PNPLA1相关鱼鳞病的金毛寻回犬表现为全身鳞屑，其特征是小到大的白色或深色鳞片。身体不同部位的分布可能不同，躯干部位受影响最为明显。瘙痒不是该疾病的特征，除非同时出现继发性脓皮病或过敏性皮肤病。
突变型PNPLA1等位基因在金毛寻回犬中很常见。不同的研究发现，在随机选择的金毛寻回犬中，28%-32%的纯合子突变PNPLA1基因型和48%-53%的杂合子（携带者）基因型。
病例1是PNPLA1重复的纯合子，背部和侧面有广泛的大而柔软的白色鳞片。病例1的临床表现与患有PNPLA1相关鱼鳞病的金毛寻回犬相似。病例1除了鳞屑外，还存在瘙痒和足皮炎，这些病变是由继发细菌性皮肤感染的过敏性疾病引起的。抗生素和过敏治疗改善了瘙痒和足皮炎，但没有改善全身脱屑。
病例2以杂合状态携带重复序列，临床症状不太明显，其特征是背部有白色的小鳞片。这种临床表现，连同病史上的脚癣，被怀疑与过敏性疾病有关，而不是鱼鳞病。没有对这两只狗进行针对鳞屑的具体治疗。
总之，本报告描述了拉布拉多寻回犬中一种新的轻度非表皮松解型鱼鳞病。遗传方式为常染色体隐性遗传。发现pnpla1的三个内部外显子的重复可能是致病变异。这是狗中报告的第二个致病性PNPLA1等位基因，也是拉布拉多寻回犬中的第一个变异。
本报告的发现使基因检测能够确认其他受影响的拉布拉多寻回犬的诊断，而无需进行皮肤活检。疾病等位基因频率数据表明，这种变异目前没有处于阴性或阳性选择状态。基因检测对育种者来说非常重要，可以避免携带者交配，从而避免进一步感染狗的无意繁殖。
文献来源：Rietmann SJ, Clegg JL, Jagannathan V, Wiener DJ, Kallenberg A, Grahn RA, Souza CP, Leeb T. Intragenic PNPLA1 duplication in Labrador retrievers with nonepidermolytic ichthyosis. Vet Dermatol. 2025 Jun;36(3):314-320.