| 一般情况 | |
 | 品种：拉布拉多猎犬 |
| 年龄：12岁 | |
| 性别：雄 | |
| 是否绝育：未知 | |
| 诊断：垂体瘤 | |
01 主诉及病史
因多尿、烦渴、多食和关节疼痛就诊。
主人描述了过去4年进行性的身体变化，包括头颈部增大和舌头增大（下图A-D）。
↑（A）8岁时外观正常。（B）9岁时面部和齿间间隙轻度变宽。（C）11岁时面部明显增大，皮肤褶皱增加、毛发生长过多和舌头增大。（D）12岁时头部和颈部严重软组织过度生长，面部和舌头明显增大。
02 检查
体重40公斤。体格检查证实了头颈部增大和巨舌症。头部和颈部有明显的皮肤褶皱，四肢（下图A）和齿间间隙加宽（下图B）。
↑（A）全身软组织过度生长、皮肤褶皱增厚和舌头增大。（B）口腔齿间间隙变宽，牙龈增厚，舌头增大。
实验室检查结果显示碱性磷酸酶活性升高（1800 U/L [<250]）、丙氨酸氨基转移酶活性增加（173 U/L [<50]）、禁食10小时后的总胆固醇（390 mg/dL [<220]）和空腹血糖（255 mg/dL [70-125]）增加。
根据24小时血糖曲线（<120 mg/dL）排除了糖尿病。然而存在高胰岛素血症（114 μU/L [<20]），空腹血糖正常（104 mg/dL），提示胰岛素抵抗。
低剂量地塞米松抑制试验诊断了皮质醇增多（基础皮质醇浓度10 μg/dL；4 h 2.1 μg/dL；8 h 2.3 μg/dL [4和8 h<1.4]）和尿皮质醇与肌酐比值增加（UCCR，71×10^−6 [<30]）。
腹部超声显示双侧对称性肾上腺肿大，后极部厚度分别为8.2毫米（左）和8.4毫米（右）。循环ACTH浓度（55.5 pg/mL [<10-38]）增加。这些发现指向垂体依赖性皮质醇增多症。
由于临床症状提示肢端肥大症，因此使用在不同日期收集的两个样本中测量的循环胰岛素样生长因子-1（IGF-1）浓度来确认生长激素过多，浓度分别为993 ng/mL和>1000 ng/mL [42-449]。
排除了甲状腺功能减退症（促甲状腺激素0.12 ng/mL [<0.6]，总甲状腺素1.2 μg/dL [1–3]）。该犬没有孕激素的使用史，未评估内源性黄体酮水平。
CT显示垂体增大，垂体高度与脑面积之比（P/B）为0.6 [<0.31]（下图）。
↑ 初诊时的CT显示垂体大腺瘤（黄色箭头）。
03 治疗
由于无法使用垂体切除术、生长抑素类似物或放疗，考虑使用卡麦角林（5 μg/kg，q72h），因为其对皮质醇增多症的人类、狗和猫以及生长激素过多的人类和猫具有有益作用。
04 预后
2周后，出现了糖尿病，表现为严重的高血糖、糖尿、多尿和烦渴恶化，体重轻度减轻（<1公斤）。添加了地特胰岛素（20 IU，SC，q24h）和用于关节疾病的商品粮（q12h）。卡麦角林剂量调整为每24小时6.5 μg/kg，因为每48小时10 μg/kg的方案会导致腹泻和食欲不振。
3个月后，IGF-1（890 ng/mL；之前>1000）和ACTH（24.8 pg/mL；之前55.5）浓度降低。UCCR降至53.9×10^−6（之前71），多尿和烦渴症状也消退。在平均胰岛素剂量为20 IU q12h时，血糖<200 mg/dL。观察到软组织过度生长情况减弱，体重（29 kg）显著减少（下图）。
↑（A）诊断时。（B）卡麦角林治疗后三个月，面部、头部、颈部和爪子的软组织过度生长明显减少。
4个月后，IGF-1（>1000 ng/mL）、ACTH（57.8 pg/mL）和UCCR（71.3×10^−6）均增加，而垂体大小在CT扫描中保持稳定（下图）。需要每12小时27 IU的胰岛素才能保持良好的血糖控制（血糖<250 mg/dL）。碱性磷酸酶活性下降（1231 U/L），丙氨酸转氨酶活性303 U/L，总胆固醇浓度471 mg/dL。基于UCCR和ACTH升高，提出曲洛司坦和卡麦角林联合治疗。然而，由于关节疼痛加重以及垂体进一步生长的可能性，主人拒绝了治疗的改变。
↑ 卡麦角林治疗7个月后，肿瘤大小不变（P/B 0.6）。
5个月后，由于晚期关节疾病导致严重活动受限，主人选择了安乐死。尸检发现一个1.1 cm的垂体瘤，边界清楚，呈黄棕色（下图A）。组织病理学证实垂体嗜酸细胞腺瘤（下图B）。免疫组化在大多数肿瘤中确定了生长激素阳性（下图CD），以及肿瘤内特定区域的ACTH阳性（下图EF）。生长激素和ACTH的双重免疫组化证实，在最初被鉴定为ACTH阳性的细胞中，生长激素和ACTH在细胞质中共表达（下图GH）。增殖标志物Ki-67较低（<1%）。最终的组织学诊断是多激素垂体腺瘤。
↑ 垂体腺瘤的宏观（A）和显微（B-H）图像。（A）尸检垂体腺瘤（星号）。（B）用HE染色的嗜酸性垂体腺瘤。（CD）垂体腺瘤（生长激素瘤）中生长激素的细胞质免疫反应性。（EF）腺瘤内促肾上腺皮质激素（ACTH）的细胞质免疫反应性（虚线框）。（G）促肾上腺皮质激素（ACTH，红色）和生长激素（GH，棕色）的双重免疫组化。（H）生长激素（GH，棕色）和促肾上腺皮质激素（ACTH，红色）在同一细胞内的细胞质共表达（箭头）。
无法进行催乳素、促甲状腺激素、促卵泡素或黄体生成素的免疫染色。甲状腺、甲状旁腺、胰腺和肾上腺的组织学评估显示，除了肾上腺皮质的明显双侧增生外，特别是在束状带，没有临床相关变化。
05 讨论
生长激素过多，以及随后的胰岛素样生长因子-1（IGF-1）升高可能导致肢端肥大症，以及胰岛素抵抗和糖尿病。
狗的生长激素过多通常是由发情周期黄体期产生的黄体酮或孕激素给药的影响引起的。黄体酮和孕激素导致乳腺产生生长激素，这种乳腺生长激素可能进入狗的体循环。甲状腺功能减退症可能导致狗的生长激素过量。
垂体瘤（生长激素瘤）分泌过多的生长激素是人类和猫生长激素过高的主要原因，在狗中非常罕见，迄今为止仅记录了5例病例。
除首例病例外，所有生长过度的狗都表现出肢端肥大症的特征，包括软组织过度生长（皮肤褶皱增加，特别是颈部和头部，以及巨舌症）和骨骼过度生长（齿间空间变宽）。
大多数患者还出现需要高剂量胰岛素的糖尿病，但1例患犬在没有糖尿病的情况下存在胰岛素抵抗。
这些病例的治疗包括放疗、生长抑素类似物帕瑞肽（pasireotide）、垂体切除术以及胰岛素治疗。尽管所有病例临床都有所改善，但只有接受帕瑞肽治疗的狗达到了糖尿病缓解。
卡麦角林（Cabergoline）是一种多巴胺能激动剂，可有效降低约26%猫的循环IGF-1浓度，改善血糖，并可能诱导生长激素过多猫的糖尿病缓解。卡麦角林还被证明可以降低一些肢端肥大症患者的循环生长激素和IGF-1浓度。
卡麦角林已用于治疗狗和一只猫的垂体依赖性皮质醇增多症，在狗中显示出约30%的疗效，并在猫中实现了糖尿病的缓解。然而，既往尚未报道其在患有生长激素过多的狗中的应用。
生长激素过多的生化诊断是基于在识别肢端肥大症改变后循环IGF-1浓度升高。通过阳性生长激素免疫反应性证实垂体起源。甲状腺功能减退的狗的循环IGF-1浓度通常低于由功能性体细胞瘤腺瘤引起的肢端肥大症的狗。
虽然本病例的总甲状腺素浓度处于参考下限，但促甲状腺激素在正常范围内，尸检甲状腺外观和组织学正常。从未给予孕激素，内源性黄体酮过量在公狗中很少见，因此，在本病例中排除了这种情况。
皮质醇增多症的诊断依据是生化异常、低剂量地塞米松抑制试验阳性和UCCR升高。本病例的循环ACTH浓度升高、生长激素瘤内ACTH免疫表达和双侧肾上腺束状带增生证实了垂体依赖性皮质醇增生。临床上，皮质醇增多症与生长过度重叠，表现为多尿、烦渴和多食，但肢端肥大症特征占主导地位。
卡麦角林在患有生长激素过多的狗中的剂量和给药频率以前尚未确定，也没有在狗的生长激素瘤中表征D2受体表达。在本病例中，尝试了10 μg/kg的剂量，类似于生长激素过多的猫的剂量，但由于胃肠道不良影响，本病例不能耐受。需要更多的研究来评估D2受体表达在生长激素瘤中的作用以及卡麦角林在受影响狗中的有效剂量。
总之，本病例表明，患有多激素垂体腺瘤的狗可以同时发生生长激素过多和皮质醇增多症。在本病例中，生长激素过多在临床上优于皮质醇增多症，表明评估患有生长过度的狗的其他垂体轴可能有用。卡麦角林似乎具有短暂的有益作用，导致IGF-1、ACTH和UCCR降低，但未达到生化指标缓解。需要进行更多的长期研究来确定卡麦角林在生长激素瘤引起的生长激素过度的狗的激素控制和肿瘤进展中的作用。
文献来源：Soler Arias EA, Rodas Elvir R, Daly AF, Kooistra HS. Hypersomatotropism and Hypercortisolism Caused by a Plurihormonal Pituitary Adenoma in a Dog. J Vet Intern Med. 2025 Jul-Aug;39(4):e70177.